2003年,一场突如其来的虫草菌病毒疫情席卷全球,人类陷入前所未有的危机。这种病毒将感染者变成嗜血的怪物,无情地攻击同类。在这场浩劫中,乔尔失去了心爱的女儿莎拉,这一幕成为他心中永远的痛。
时光荏苒,二十年过去了,病毒肆虐导致人类文明几乎崩塌。幸存者们在各地建立起治安隔离区,由联邦救灾署(FEDRA)进行管理。在波士顿隔离区,乔尔与搭档泰丝依靠走私维持生计,同时也在寻找失联的弟弟汤米。
一天,乔尔从黑帮手中购得一批汽车蓄电池,却不料这些蓄电池被黑帮转卖给了反救灾署的地下组织“火萤”。当乔尔和泰丝找黑帮追讨时,发现黑帮已因与火萤首领玛琳的冲突而全灭。负伤的玛琳向乔尔提出一个交易:只要他们将一个14岁的女孩艾莉安全送至马萨诸塞州议会大厦,就可以交换他们所需的任何物资。
尽管乔尔和泰丝对玛琳的要求感到不满,但为了生存和可能的物资交换,他们还是带着艾莉趁着夜色溜出隔离区。然而,他们的行动被一名巡逻士兵发现。艾莉利用士兵检测病毒反应的机会,捅伤了士兵,导致士兵准备对她开枪。乔尔不愿再让悲剧重演,愤怒之下将士兵打死。
随后,泰丝利用士兵的检测仪器发现艾莉其实是一名感染者。然而,艾莉坚称自己感染病毒数周却仍然存活。为了躲避即将到来的救灾署巡逻队,三人被迫穿越被列为生化污染区的都市中心。